면역치료, 폐암 면역감시 회피 억제 항암효과
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한양대병원 호흡기알레르기내과 교수
우리나라 뿐 아니라 전세계적으로 폐암의 발생률은 계속 증가하고 있고, 모든 암 종 중에 폐암은 성별에 관계없이 암 사망률 1위를 차지하고 있다. 폐에서 발생하는 암 중 다른 장기에서 전이된 암이 아닌 원발성 폐암 중 약 85%가 비소세포폐암이다. 이들 중 약 2/3 이상은 진단 당시부터 진행성 병기로 확인되어 항암치료를 받게 된다. 진행성 비소세포폐암 환자에서 platinum 병합 요법이 가장 보편적으로 사용되는 항암치료였으나 2000년대 초반까지 진행성 비소세포폐암 환자의 생존율은 이들 약제의 조합에 관계없이 평균 8개월의 저조한 성적을 보였다.
이후 비편평세포폐암의 경우 Pemetrexed 병합요법 및 유지요법으로 인해 생존기간이 연장되었고, 폐암의 특정 유전자 변이를 확인하여 특정 변이만을 표적으로 하는 표적치료제가 개발되어 폐암의 치료에 놀라운 향상을 가져왔다. 특히 EGFR mutation이 발현되는 환자군에서는 EGFR TKI 제제를 사용하여 30개월 이상의 생존율의 개선을 보였으며, ALK rearrangement가 있는 환자에서 표적치료제는 진행성 비소세포폐암의 생존율을 향상시켰다. 최근 환자의 immune check point(면역 관문)를 억제시켜 면역체계가 폐암을 파괴하도록 유도하는 폐암면역치료가 새로운 치료로 각광받고 있다.
먼저 최신 치료를 소개하기에 앞서, 2018년 1월이 되면서 비소세포폐암의 새로운 진단 체계가 도입되었다. Union Internationale Contrele Cancer(UICC), American Joint Committee on Cancer (AJCC)에서 사용되던 7판 병기가 새롭게 8판으로 개정되었다. 이에 따라 변경된 8판 진단 병기의 유효성 및 치료 방향에 대한 연구가 필요하다.
최근 폐암의 치료에서 가장 많은 관심을 받는 것은 면역치료이다. 과거 면역치료에 항체, 백신(vaccine), 사이토카인(cytokine) 등의 개발에 초점이 맞춰졌으나 임상적으로 큰 효과를 보지는 못하였다. 최근 Immune check point(면역 관문)의 억제를 통한 면역치료가 상당한 효과를 보였다. 이러한 면역 치료는 신장암과 악성 흑생종에서 먼저 임상적 효과를 보였는데, 폐암에서도 효과가 증명된 것이다.
면역치료에서 중요한 개념은 종양면역감시(Tumor immune surveillance)이다. 정상 면역체계는 immune response의 activation과 inhibition의 적절한 균형을 통해 외부로부터 유입되는 antigen에 대한 내부의 방어 작용을 유지한다.
암세포가 발생하여 진행하면 mutation이 증가하고 이상 단백질이 발현되고 이는 새로운 neoantigen이 되며, 이것은 정상 면역체계인 T림프구에 foreign으로 인식되어 제거된다(elimination). 그러나 제거되지 못하고 살아남은 암세포가 변형되고 주변의 미세 환경의 변화를 통해 숙주가 암세포와 공존하게 되는 평형(equilibrium)단계로 진행한다. 이후 암세포는 진화하고 T림프구가 암세포를 인식하지 못하여 면역 체계로부터 탈출(escape)하게 된다. 암세포는 이러한 면역 편집(Immuno-editing)과정을 통해 면역 감시를 회피하게 된다. 면역치료는 폐암의 면역감시 회피를 억제하여 항암효과를 나타낸다고 할 수 있다.
최근 임상에서 사용되는 면역치료의 주요 약제를 <표1>에 열거하였다. 각 약제는 약제 개별 임상연구에 고유의 이름을 붙임으로써 연구자로 하여금 흥미를 유발하는데, Nivolumab이 적용된 임상연구는 Checkmate, Pembrolizumab은 Keynote로 통칭한다. Nivolumab은 Checkmate 017 연구를 통해 1차 치료로 platinum을 사용한 이후 재발한 진행성/전이성 편평세포폐암을 대상으로 유효성을 확인하였다. 이 연구에서 Nivolumab은 PD-L1 expression에 관계없이 Docetaxel에 비해 risk of death를 41% 감소(HR 0.59)하였고, 생존율도 연장시켰다. 또한 Checkmate 057 연구를 통해 platinum 사용 이후 2차 이후 치료로 재발한 진행성/전이성 비편평세포폐암을 대상으로 Docetaxel과 비교하여 그 효과를 증명하여 2015년 FDA 승인을 획득했다. 그러나 Checkmate 026 연구에서 1차 치료로는 그 유효성을 보이지는 못했다.
Pembrolizumab은 Keynote 010 연구에서 2차 이후 치료로 진행성 비소세포폐암 환자에서 Docetaxel에 비해 PDL1 expression(22C3) ≥ 50% 이상을 보일 때 유의한 생존율 개선을 보였다. 또한 Keynote 024 연구를 통하여 EGFR mutation, ALK rearrangement 없는 비소세포폐암에 대해 1차 치료에서 PDL1 expression(22C3) ≥ 50% 이상에서 무진행생존(Progression-free survival)과 6개월 생존율의 개선을 확인하여, 1차 치료로 2016년에 FDA 승인을 획득했다. Atezolizumab은 POPLAR, OAK 연구를 통해 Docetaxel과 비교하여 2차 치료로 그 유효성이 확인되어 2016년 FDA 승인을 획득했다.
한편 Durvalumab은 PACIFIC 연구를 통해 항암방사선동시치료 이후 진행한 비소세포폐암 환자에서 유지요법으로 2016년 FDA 승인을 획득했다.
국내의 경우 2017년 8월 Nivolumab과 Pembrolizumab이 이전 platinum 기반 화학요법에 실패한 stage IIIB 이상의 환자군에서 2차 이상으로 보험급여가 허용되었다. 단, 각 약제마다 PDL1 발현 양성 기준의 차이가 있는데, Nivolumab의 경우 PDL1-IHC 28-8 pharmDx/VENTANA PD-L1(SP263) ≧ 10% 이어야 하며, Pembrolizumab의 경우 PDL1-IHC 22C3 pharmDx ≧ 5 0%를 만 족하여야 한 다. FDA와 마찬가지로 Pembrolizumab의 경우, PDL1-IHC 22C3 pharmDx ≧ 50%를 만족하는 경우에는 1차 치료로 허가는 받았으나 아직까지는 비급여로 사용하여야 한다. 최근 2018년 1월, Atezolizumab이 이전 platinum 기반 화학요법에 실패한 stage IIIB 이상의 환자군에서 2차 이상으로 보험급여가 허용되었는데, PDL1-IHC VENTANA PDL1(SP142) TC2/3 ≧ 5% 또는 IC2/3 ≧ 5%의 PDL1 발현 양성 기준을 만족하여야 한다.
지난 10년여간 EGFR mutation, ALK rearrangement를 비롯한 다양한 유전자 변이가 발견되고 치료에 이용되면서 폐암의 생존율은 급격히 향상되었다. 최근의 면역 치료 도입은 그 효과 뿐 아니라, 앞으로의 임상 적용의 다양성으로 인해 폐암 치료에 있어서 또 하나의 큰 패러다임의 전환으로 받아들여지고 있다. 향후 더 많은 연구와 임상 결과들이 도출되어 환자들의 생존율을 향상시키게 될 것이라 기대해본다.