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Ceftolozane/tazobactam 중심으로 살펴본 다제내성 그람음성균의 치료 트렌드

기사승인 2018.05.14  16:26:13

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[의학신문·일간보사=의학신문] 중환자실 감염 원인균 중 다제내성균의 비율은 지속적으로 증가하고 있다. 중환자실에서 가장 많이 검출되는 균은 그람음성균으로, 2016-2017년 KONIS(Korean National Healthcare-associated Infections Surveillance System)에 보고된 원내감염의 48%가 그람음성균으로 나타났다. 특히 카바페넴 내성 증가에 대한 우려로 2017년 6월에는 카바페넴 내성 장내세균이 3군 감염병으로 지정되었다.

한편, 최근 새롭게 발매되는 β-lactam/β-lactamase inhibitors(BL/BLI)계열 항생제들이 카바페넴을 대체할 수 있는 치료제로 주목받고 있다. BL/BLI를 활용한 최신 치료 트렌드와 지난해 국내에서 허가받은 신약 ceftolozane/tazobactam을 중심으로 다제내성 그람음성균의 치료 전략에 대해 알아보았다.

I. 효과적인 β-lactam/β-lactamase inhibitors 치료 전략

β-lactamases(β-lactam 분해효소)는 그람음성균의 중요한 내성기전이다. β-lactamases는 1960년대 처음 등장했으며, 1980년대부터 ESBL(extended-spectrum beta-lactamase, 광범위 베타락탐 분해효소)들이 등장하여 진화하고 퍼져나가고있다. 이에 따라 다양한 항생제들이 β-lactam계 항생제와 β-lactamase 억제제(inhibitor)의 복합제인 BL/BLI(β-lactam/β-lactamase inhibitors)로 개발되고 있으며, 현재는 amoxicillin/clavulanate, piperacillin/tazobactam, ampicillin/sulbactam, ticarcillin/clavulanate 등이 사용되고 있다.

과거 ESBL생성균은 carbapenem으로 치료했으나, 최근에 감수성에 따라 piperacillin/tazobactam 등이 그 대안으로 고려되고 있다. 한 연구에 의하면 piperacillin-tazobactam에 amikacin을 병용할 경우 ESBL 생성 E.coli에 대한 감수성이 90%에 달한다. 이러한 것들을 근거로 이 연구에서는 ESBL 생성균의 발생률이 높을 때, amikacin을 병용한 β-lactam 항생제(cefepime 또는  piperacillin/tazobactam)치료가 carbapenem을 대신하여 고려할 수 있는 옵션이라고 하였다.

그러나 Heavy inoculum이 예상되는 중증 감염에서는 carbapenem 대신 piperacillin/tazobactam을 사용하는 것을 권하지 않는다. ESBL 생성 균주 수가 100배 이상 증가할 시(105CFU/mL에서 107CFU/mL로) piperacillin/tazobactam은 MIC가 증가하는 inoculum effect가 나타난 반면, imipenem이나 meropenem에서는 inoculum effect가 가장 적게 관찰되었다.

◇Carbapenem 내성 P. aeruginosa에 대한 Ceftolozane/tazobactam 효과 (Wi YM et al. Antimicrob Agents Chemother 2018; 62:e01970-17)

II. 새로 개발된 β-lactam/β-lactamase inhibitors

새로운 BL/BLI 항생제 중 하나인 ceftolozane/tazobactam은 현재 미국과 유럽에서 승인되어 사용중이며, 국내에‘저박사’(Zerbaxa)라는 제품명으로 허가받았다.

β-lactam계 항생제인 ceftolozane은 ceftazidime의 개량형이다. Ceftolozane은 녹농균에 의해 생성되는 AmpC에 대해서 개선된 안정성을 가지고 있다. ESBL 생성균까지 효과를 넓히기 위해 β-lactamase 억제제인 tazobactam과 병합하여 개발했다.

Ceftolozane/tazobactam은 그람음성균에서 균에 따라 MIC50㎍/mL에서 0.25~0.5를 나타내며, MIC90㎍/mL 0.5~16이다. Ceftazidime에 내성이 있는 ESBL 생성균에도 효과가 있으며, Meropenem 내성 균주를 포함한 P. aeruginosa에 효과를 보인다. carbapenem 내성 P. aeruginosa에서도 효과를 보인다.

P. aeruginosa의 다양한 내성 기전인 AmpC, Efflux pump 등을 극복했다. Carbapenem에 내성이 있는 P. aeruginosa에도 높은 효과를 보였다. 국내에서 분리된 carbapenem에 내성, non-carbapenemase-producing인 P. aeruginosa에 대하여  Ceftolozane/tazobactam 의 효과는 MIC90에서 4/4로 매우 좋으며, 95.2%에 감수성이 있는 것으로 나타났다. 단, MBL(metallo-β-lactamase)이나 KPC(klebsiella pneumoniae carbapenemase)에는 내성을 보인다.

Ceftolozane/tazobactam은 cUTI(complicated urinary tract infections)와 cIAI(complicated intra-abdominal infections)에 적응증이 있다. ASPECT-cUTI에서는 이 약과  levofloxacin과 비교를 하였는데, 그 결과 cUTI 임상적 치료율에서 비열등성 뿐만 아닌 우월성도 확인하였다.
ASPECT-cIAI에서는 이 약과 metronidazole을 병용한 군과 meropenem군을 비교하였는데, 그 결과 임상적 치료율에서 비열등성을 나타내었다.

Ceftolozane/tazobactam외에도 ceftazidime/avibactam, imipenem/relebactam 등 외국 허가 또는 임상이 진행중인 신약이 있다. 최근에는 BL/BLI 치료제의 르네상스라는 표현을 쓰고 있을 정도로 다양한 치료제들이 나오고 있다. 향후 새로운 BL/BLI 항생제들이 국내 중환자실에서 주로 사용될 것으로 기대된다.

[※ 본 기사는 한국MSD 후원으로 기획되었습니다.]

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