다른 유사 질환으로 오인되기 쉬워…나이가 들수록 진행형 질병
체내 GL-3가 지속적으로 축적돼 치명적인 장기 손상 야기
[의학신문·일간보사=김상일 기자]파브리병(Fabry Disease)은 알파-갈락토시다제 A(α-galactosidase A)라는 효소의 결핍 또는 부족으로 인해, 세포내에 당지질인 GL-3가 쌓여발생하는 진행성 리소좀축적 질환이다.
GL-3가 분해되지 못하고 축적되면서 눈, 심장, 신장, 피부 등 전신에 여러 임상 증상이 나타나는데, 전형적인 초기 증상으로는 ▲손과 발이 타는 듯한 통증 ▲복부통증 ▲각막혼탁 ▲발한장애 ▲검붉은 피부 발진인혈관 각화종이 있다.
파브리병은 나이가 들수록 질환이 악화되는 진행성 질환이기 때문에 전문가들은 조기 진단과 치료가 가장 중요하다고 말한다.
그럼에도 불구하고 비특이적으로 발현되는 증상 때문에 다른 유사 질환으로 오인되기 쉬운 질환이 바로 파브리병이다.
이 때문에 국내 파브리병 확진 환자 수는 파브리병 유병률(11만 7,000명당 1명)에도 못 미치는 150여명에 불과하다.
파브리병에 대한 낮은 인지도로 인해 확진까지 평균 10년 이상 소요되는 것으로 알려져 있다.
파브리병은 X 염색체를 통해 유전되는 유전질환으로, 환자 한명이 확인되면 가족 검사로 평균 다섯명의 환자가 추가적으로 진단될 수 있다.
파브리병은 질환이 진행되면서 체내 GL-3가 지속적으로 축적돼 치명적인 장기 손상을 야기하므로 조기진단과 적기 치료가 중요하다.
하지만 질환 인지도가 저조하고, 증상이 비특이적인 양상을 보이기 때문에 확진까지 최대 15년이 소요되는 등 진단이 어려운 특성을 보인다.
전 세계 환자수는 약 1만명으로, 2017년 기준 약 15.7억달러 규모의 치료제 시장이 형성되어 있다.
아직 미진단된 환자까지 고려하면, 2025년 기준 약 31.2억 달러 규모로성장 할 전망이다.
국내 파브리병을 치료받고 있는 환자수는 약 150명으로 알려져 있으나 , 10만명당 1명 꼴로 발병하는 질환 발생 빈도를 고려했을때, 아직 미진단된 환자가 상당할 것으로 추정된다.
파브리병은 불과 약 20년전까지만해도 각각의 증상을 완화시키는 치료가 유일했으나, 부족한 효소를 정맥을 통해 혈액내 주입하는 ‘효소대체요법(Enzyme Replacement Therapy)’이 도입되면서 치료에 대한 근본적인접근이 가능해졌다.
전문가들은 파브리병 치료제 선택 시고려해야 할 사항으로▲효과▲안전성(부작용등)▲주입 시간 등을 꼽는다.
파브리병 환자가 ERT 치료를 받기 위해서는 2주에 한 번씩 내원해 수시간 동안 정맥주사를 맞아야 한다. 환자에 따라서는 부작용을 완화하기 위해 항히스타민제 등을 병행하기도 한다. 효소대체요법은 반드시 병원을 방문해 투약해야 하고, 한 번 치료를 시작하면 평생 2주에 한 번씩 내원해 치료해야 하는 어려움이 있다.
이에 이틀에 한 번 복용이 가능한 경구용 치료제가 나오면서 환자의 복약 편의성 향상 및 삶의 질 개선을 기대하고 있다.
파브리병은 희귀질환이지만 질환을 효과적으로 관리할 수 있는 치료제가 존재한다는 점에서 희망적이다.
그동안 비특이적이며 다양하게 나타나는 증상으로 인해 일부 환자는 급여 기준 충족에 있어 모호함이 있어 치료를 받지 못했는데 올해 1월 1일부터 급여 적용 세부기준이 신설 및 적용됨에 따라 급여혜택으로부터 소외되었던 일부 파브리병 환자들 또한 치료 기회를 제공받게 됐다.
♤파브리병 치료제 현황
■EMA와 FDA 승인을 모두 받은 ERT 치료제 국내 1위 파브라자임
사노피-아벤티스의 파브라자임주(성분명: 아갈시다제베타)는 2001년 EMA와 2003년 FDA의 승인을 모두 받은 효소대체요법 치료제이자, 2002년 국내에 가장 먼저 도입된 파브리병 치료제이다.
파브라자임은 전 세계 5000명 이상의 환자가 투여 받고 있는 만큼, 의료진과 환자가 선택한 증명된 치료제이며, 파브라자임은 IQVIA 데이터 기준 국내 시장 점유율 70%를 기록하며, 효소대체요법 치료제 시장내 1위를 유지하고 있다.
환자들의 체중 1kg당 1mg을 2주 1회씩 정맥 주사를 통해 투여하는 파브라자임은 다른 치료제 대비 상대적으로 많은 ‘마노스 6-인산’을 함유해 효소를 보다 활성화시켜 GL-3를 효과적으로 제거한다.
또한, 8세부터 16세까지의 소아 16명을 대상으로 진행한 임상에서 연구이전 중등증 혹은 중증의 GL-3 축적을 나타낸 환자 12명이 파브라자임 투여 임상 24주차에 GL-3의 완전한 제거를 나타내, 파브리병의 조기치료가 GL-3 축적으로 인한 비가역적인 장기손상을 방지할 수 있음을 제시했다.
이와 함께 파브라자임은 장기치료효과도 입증했다. 10년간의 장기연구에서 파브라자임을 투여한 환자 52명중 42명(81%)이 신장 투석이나 이식, 심장 관련 사건, 뇌졸중, 사망 등 중증의 임상 사건을 경험하지 않았으며, 10년간의 치료를 통해 생존한 환자는 94%(49명/52명)에 달하는 것으로 나타났다.
■장기 안정성 확인된 레프라갈주, 주요 장기 기능 개선 효과 및 짧은 투약 시간으로 환자 만족
2014년 국내 허가를 받아, 2015년 출시한 레프라갈주(아갈시다제알파)는 인간세포주에 기반, 동물 세포주를 활용한 기존 치료제와 차이를 보인다.
기존 치료제가 1회 주입에 4시간 정도 걸렸다면, 인간세포주를 활용한 레프라갈주는 체내 흡수가 빨라 1회 주입 시간이 그 1/6인 40분에 불과하다.
또한 체내에서 자연 생성되는 효소와 동일한 아미노산 서열로 구성돼,장기간 치료에도 항체 형성 등 면역원성이 상대적으로 적게 나타나 , 투여로 인한 주입 관련 특이반응이 상대적으로 낮아, 안전하게 투여 가능하다.
레프라갈주의 10년간의 장기 임상 결과에 따르면, 심장과 신장의 기능및 증상에서 개선되거나 유지되는 효과가 나타났다.
레프라갈주로 10년간 치료 후 약 98%에서 심부전과 협심증 증상이 개선되거나 유지되는 효과를 보였다. 또한 성별과 좌심실 질량 지수와 관계 없이 심장 구조를 유지하거나 향상시켰다.
신장 기능 부분에서는, 신장 치료를 받고 있는 환자들의 사구체 여과 속도가 첫 3년간은 상승했으나, 10년간의 레프라갈주 치료 이후에는 안정적으로 유지된 것으로 나타났다.
또한, 카플란-마이어 생존분석법으로 기대 수명을 평가한 결과, 치료받지 않은 남성 환자의 평균 기대수명이 60세인 반면, 레프라갈주로 치료를 받은 남성환자의 평균 기대수명은 77.7세로 나타나 생존율 부분에서 큰 효과를 보인 것으로 나타났다.
■정맥 주사하는 한계 극복한 경구용 치료제 ‘갈라폴드’
최근 세계 최초로 환자 스스로 복용 가능한 캡슐형파브리병 치료제, 갈라폴드가 국내에 급여 출시됐다. 주사제가 유일한 치료 옵션이었던 파브리병 시장에 혁신적인 치료 옵션이 더해진 것.
미국 바이오텍社 아미커스테라퓨틱스가 개발한 갈라폴드(성분명 미갈라스타트)는 순응변이를 가진 16세 이상 청소년 및 성인 파브리병 확진 환자에 사용 가능한 세계 최초이자 유일한 경구용 파브리병 치료제로, 1캡슐을 2일 1회 매번 같은 시간에 복용하면 된다.
갈라폴드는순응변이를 가진 파브리병 환자의 체내에서 결핍된 알파갈락토시다아제 A 효소와 결합해 효소의 활성을 복원시키고 축적된 당지질을 분해한다.
갈라폴드는 다양한 임상을 통해 입증된 치료 효과와 안전성을 바탕으로, 미국과 유럽, 호주, 캐나다 등에서 출시됐으며 국내에서는 긴급 도입이 필요한 개발 단계 희귀의약품으로 지정되어 2017년 말 식품의약품안전처의 품목 허가 획득 및 지난 해 3월 1일부터 보험급여를 적용 받았다.
‘갈라폴드’는 다양한 임상시험을 통해 파브리병 치료 효과와 안전성을 확인했다. 3상 임상인 FACET 연구에서 67명의 파브리병 환자를 대상으로 6개월간 추적해 비교 분석한 결과, 갈라폴드복용군은 신장 모세 혈관 내 축적되는 당지질 수치가 유의적으로 감소된 것으로 확인됐다.
또, 그 중 순응변이를 가진 좌심실 비대를 동반한 11명의 환자를 장기 추적한 결과 심장 기능 측정 지표인 좌심실비대지수가 48개월 시점에 4명의 환자에서 평균 33.1g/m2 감소한 것으로 확인됐다.
갈라폴드는 우수한 내약성과 안전성 프로파일은 물론 환자의 복약 편의성 측면에서 새로운 옵션으로 떠오를 것으로 기대된다. 갈라폴드는 2주에 한 번 수 시간씩 치료해야 했던 과거와 달리 병원 내원 횟수나 시간을 획기적으로 개선하여 환자의 편의성을 극대화했다는 것이 큰 장점으로 꼽힌다.
한편 갈라폴드는 희귀대사질환 치료를 위한 우수한 신약 발굴 및 개발에 주력하는 미국 아미커스테라퓨틱스가 개발하였으며, 국내에서는 희귀질환 비즈니스에서 독보적인 영역을 구축하고 있는 토탈헬스케어기업 한독이 독점 판매하고 있다.