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전이성 유방암 잡는 CDK 4/6 억제제

기사승인 2019.10.07  06:06:14

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- 전이성 유방암, CDK 4/6 억제제 등장으로 치료 패러다임 급변

[의학신문·일간보사=김상일 기자]전이성 유방암은 암세포가 뇌, 폐, 간, 뼈 등으로 전이된 4기 유방암으로, 완치가 어렵기 때문에 치료의 목표는 생존기간을 연장시키고 치료에 따르는 부작용을 최소화 하는 데 맞추어져 있다.

유방암 중 약 70%를 차지하는 것이 호르몬수용체(HR) 양성, 인간 상피세포 성장인자 수용체2(HER2) 음성 유형이다. 이 유형은 지난 50여 년간 호르몬치료라고 불리는 내분비요법이 1차 치료로 사용되어 왔다.

내분비요법은 아로마타제 억제제 또는 타목시펜과 같은 에스트로겐 수용체 저해제(SERM) 등을 통해 여성호르몬이 생성되지 못하게 하거나, 호르몬 수용체에 길항작용 또는 하향조절을 유발한다. 한편, 내분비요법으로 관리되지 않으면 전신 부작용이 많은 항암화학요법을 사용할 수 밖에 없는 한계점이 있었다.

이후, 유방암치료는 CDK4/6 억제제가 등장하면서 각종 국제가이드라인이 개정될 정도의 획기적 변화를 맞이했다. 미국종합암네트워크(NCCN)는 CDK 4/6 억제제의 병용요법을 HR양성 및 HER2 음성인 재발성 또는 진행성 유방암을 위한 치료법 중 Category1로 권고하고 있다.

현재 국내에는 릴리의 버제니오(아베마시클립)와 화이자제약의 입랜스(팔보시클립)가 허가를 받았다. 그리고 노바티스 키스칼리는 아직 허가를 받지는 못했다.

버제니오와 입랜스 모두 HR+/HER2- 진행성 혹은 전이성 유방암이 있는 폐경 후 일차 내분비요법으로서 아로마타제 억제제와 병용요법, 또는 내분비 요법 후 질병이 진행된 폐경 전과 후 HR+/HER2- 진행성 혹은 전이성 유방암 치료에 풀베스트란트와 병용요법으로 사용 가능하다.

버제니오와 입랜스 같은 CDK 4/6 병용요법은 전이성 유방암과 같이 공격적이고 치명적인 질환을 겪는 환자를 대상으로 기존의 호르몬 요법을 단독으로 사용하는 것에 비해 항암화학요법의 도입시기를 늦출 수 있어 환자에게 유익한 임상적 혜택을 제공하고 있다.

후발품목인 노바티스의 키스칼리(리보시클립) 또한 전체 생존기간을 개선했다는 내용의 임상 결과를 발표하면서 시장에 이름을 알리기 시작했다. CDK 4/6 억제제로 인해 유방암 치료환경에 새로운 변화가 당분간 지속될 것으로 예상된다.

화이자제약 입랜스-최초의 CDK4/6 억제제로 전이성 유방암 치료의 새 옵션 열어

 

입랜스는 전이성 유방암 치료제의 선발주자로 지난 2016년 8월에 판매 허가를 받았다. 폐경 후 여성의 일차 내분비 요법으로서 아로마타제 억제제인 레트로졸과 병용요법, 또는 내분비요법 후 질환이 진행된 여성에서 풀베스트란트와 병용요법으로 사용되며 21일 간 연속으로 경구 투여하고 7일간 휴약한다.

국내에서는 현재 1차 내분비요법으로 아로마타제 억제제인 레트로졸과 병용 시에만 급여가 적용되고 있다.

HR+/HER2- 전이성 유방암 환자 대상으로 진행된 임상시험 PALOMA-3 에서 입랜스와 풀베스트란트 병용요법군의 무진행 생존기간 중간값은 9.5개월, 위약과 풀베스트란트군이 4.6개월로 확인되었으며, 폐경 전/후 환자에서 각 9.5개월 및 9.9개월, 위약군에서 각 5.6개월, 3.9개월로 나타나 폐경 전/후 환자 모두에서 입랜스 병용 시 무진행 생존기간 중간값이 비교군 대비 약 2배 연장된 것으로 확인됐다.

또한, PALOMA-3 임상시험의 전체 생존기간(OS) 세부 데이터 연구의 무진행 생존기간 후속분석에 따르면, 입랜스 병용군의 무진행 생존기간 중간값은 11.2개월, 위약군은 4.6개월로 나타났다.

특히, 현재는 CDK4/6 전이성 유방암 치료제 중 입랜스만이 폐경 후 여성에게만 보험급여가 적용되고 있는 상황으로, 폐경 전 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자들은 치료를 받기 위해 난소를 절제해야 하는 한계가 있었다.

이에 올해 6월 미국임상종양학회(ASCO)에서 발표된 Young-PEARL 임상결과에서는 폐경 전 여성에서 입랜스 병용요법이 갖는 임상적 혜택이 입증됐다. 입랜스와 내분비요법 병용군은 20.1개월, 카페시타빈 단독군은 14.4개월로 차이를 보였다. 또 대조군 대비 질병 진행 및 사망 위험은 34% 감소시킨 것으로 나타났다.

한국릴리 버제니오-휴약 기간 없이 매일 복용 가능한 유일한 CDK 4/6 억제제

 

버제니오는 Monarch-2 임상시험을 통해 이차치료에서 풀베스트란트와 병용 시, 단독요법 대비 폐경 전/후의 전이성 유방암 환자의 무진행생존기간을 7.2개월 연장시켰으며, (병용요법: 16.4개월, 단독요법: 9.3개월. HR 0.553 객관적 반응률은 약 2배 가량 연장시킨 것으로 나타났다.

최근 유럽종양학회 학술대회(ESMO 2019 Congress)에서 발표된 Monarch-2 임상시험의 2차 유효성 평가 변수 관찰 결과, 버제니오는 국내에서 허가된 CDK 4/6 억제제 중 유일하게 풀베스트란트 병용요법에서 유의미한 수준으로 전체생존기간(OS)을 연장한 것으로 나타나, HR+/HER2- 진행성 유방암 환자 대상으로 수명 연장 결과를 입증했다. Monarch-2 의 결과는 하위그룹에 걸쳐 일관되게 나타났다.

내분비요법으로 치료받으며 일차적 내분비 내성(암이 빠르게 재발하거나 다른 장기로 전이됐을 때)이 나타난 여성에서의 결과는 모든 피험자를 대상으로 하는 ITT(intent-to-treat) 집단과 일관되게 나타났다.

간이나 폐와 같은 장기로 암이 전이되어 더 공격적이고 예후가 나쁜 특징을 보이는 경우에서도 일관된 효과를 보였다.

또한 수명 연장 이외에도 이번 연구에 대한 탐색적 분석에 따르면, 버제니오와 풀베스트란트 병용요법은 항암화학요법 실시까지 걸리는 시간의 중앙값을 위약군 22.1개월 대비 50.2개월로 연장시켰다.

버제니오는Monarch-3 임상시험을 통해 일차치료에서 아로마타제 억제제와 병용 시, 단독요법 대비 무진행 생존기간을 약 2배 가까이 연장시켜 유의한 개선을 보였다.

특히, 버제니오는 전이성 유방암 중에서 예후가 나쁜 경우로 알려진 간 전이 환자, 높은 종양 등급을 보인 환자, 짧은 재발기간을 보인 환자, 프로게스테론 수용체 음성 환자, 뼈 외에도 전이된 환자 군에서도 무진행생존기간 연장 효과를 나타냈다.

CDK4/6 억제제는 암세포 증식 과정인 세포주기에 관여하는 효소인 CDK4 또는 6를 억제해 암세포의 분열 및 증식을 막는 기전을 나타낸다.

전임상 결과에 따르면 CDK 4/6 억제가 일시적으로 중단될 경우 암세포가 다시 증식할 수 있다. 이런 측면에서 버제니오는 CDK4/6 억제제 중 유일하게 별도의 휴약 기간이 없는 용법으로 허가 받았기 때문에, 지속적으로 표적을 억제하여 높은 수준으로 유방암 세포의 노화와 사멸을 유도할 수 있다는 특징이 있다. 또한, 식사 여부와 상관 없이 복용이 가능해 복약순응도 측면에서도 편리하다는 장점을 가지고 있다.

연세암병원 종양내과 손주혁 교수는 “내분비요법에 실패한 전이성 혹은 진행성 HR+/HER2- 유방암 환자에 대한 치료는 여전히 미충족 요구가 높다. 이번  임상 연구에서 버제니오가 이 환자들에게서 풀베스트란트와의 병용요법으로 유의미하게 전체 생존율을 개선하고,  예후가 나쁜 특징을 보인 하위 그룹에서도 일관된 효과를 보인 것은 상당히 고무적인 결과”라며 "유방암 환자들의 치료 환경 개선을 위해 버제니오의 보험 급여가 필요하다고 본다”고 말했다.

한국노바티스 키스칼리-새로운 도전

 

노바티스의 CDK4/6 억제 유방암 치료제 키스칼리는 호르몬 수용체 양성, HER2 음성 국소진행 또는 전이성 유방암 폐경기 여성 환자에 대해 레트로졸 등 아로마타제 억제제와 병용 치료에 하가됐다.

 이는 3상 임상시험 결과 레트로졸 단독 치료에 비해 질환 진행 또는 사망의 위험을 43% 감소시켰으며 전체 반응률 53%로 종양의 부담도 감소시켰다. 키스칼리는 하루 한번 경구 투여하고 3주 복용한 뒤 1주 동안 휴약기간을 갖는다.

특히 키스칼리는 최근 유럽종양학회에서 발표한 폐경 후 HR+/HER2- 진행성 혹는 전이성 유방암 환자의 1차 치료로서 '키스칼리+풀베스트란트' 병용요법을 '풀베스트란트' 단독요법과 비교 평가한 임상 MONALEESA-3 연구를 통해 효능을 입증했다.

해당 연구에는 ▲새롭게 진단된 환자와 ▲내분비요법 치료 경험이 없는 환자를 비롯해 ▲수술후 보조요법 이후 12개월 내 재발한 환자와 ▲진행성 질환에 대한 내분비요법을 진행한 환자가 포함됐다.

해당 연구의 2차 평가변수인 OS를 분석한 결과, 데이터 컷 오프 기간까지 '키스칼리+풀베스트란트' 병용군은 OS 중간값에 도달하지 않은 반면, 풀베스트란트군은 40개월로 나타나 사망 위험을 27.6% 감소시킨 것으로 나타났다.

 

김상일 기자 k31@bosa.co.kr

<저작권자 © 의학신문 무단전재 및 재배포금지>
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