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비만, 신종 전염병처럼 국내외적으로 번져
FDA 허가약-Off label drug까지 숙지해야

비만약물의 최근 경향은 첫째, 전통적인 generic 약물들의 지속적인 사용이다. 2012년 이후 장기 사용 가능한 신약들이 연속 4개(Lorcaserin, Qsymia, Contrave, Liraglutide)가 출시되었지만, 아직도 2017년 미국의 82%의 처방이 generic old drug이고, 우리나라는 전체 처방 통계는 없지만 sympathomimetics 처방 통계를 보면, 2011년 1억 1천만개에서 2015년 2억 3천만개로 증가된 사용량을 보였다.

둘째, 당뇨와 비만의 공통적인 기전(Incretin impairment)에 근거한 치료제의 등장 및 지속적인 다른 신약 개발이다. 현재 미국 당뇨 치료의 한 축이 되고 있는 Bariatric surgery의 엄청난 체중 감소 효과(30% 감소) 및 당뇨 완화효과(수술 직후 GLP-1 10배 증가, DM remission: 50~90%)를 보이고 있는데, 이를 약물 치료나 식이요법으로 따라잡기 위한 노력들이 이루어지고 있다.

Liraglutide로 대표되는 GLP-1 agonist가 그러한 약물이고, 임상 3상 진행중인 Semaglutide나 임상 2상 진행중인 GLP-1, GIP, Glucagon의 Combo제형이나 triple 제형들도 이에 해당된다(식이요법으로 46% DM remission을 보인 DiRECT study도 gastric bypass의 결과에서 idea를 얻었다고 한다). 15%를 훨씬 뛰어넘는 체중감소 효과를 보이고 있기 때문에 향후 저 약물들이 실제 임상에 나올날이 기대가 되는 이유이다.

다음의 각각의 약물들은 최근에 변화된 각 약제들의 최신 임상 저널 위주로 내용을 정리하였다.

모든 식욕억제 약물들의 공통적인 기전은 전통적인 Hypothalamus의 Arcuate Nucleus(ARC)의 POMC/CART의 포만중추 자극 및 NPY/AGRP의 식욕촉진 중추의 억제를 통해 작동된다. 상기의 homeostatic appetite(생리적 식욕) 통제 이외에 추가적으로 hedonic appetite(쾌락적 식욕)의 조절에도 관여되는 약물은 Phentermine, Bupropion(Contrave), Liraglutide이다. 이들 약은 Nucleus Accumbens 및 Ventral Tegretal Area로 대표되는 도파민의 mesolimbic pathway에 작용하여 효과를 나타내게 된다. (그림 1)

▲Phentermine
FDA 단기 치료(3개월 이내)로 허가된 이 약물은 국내에서는 마약류 통합관리법 시행 이후 국내에서는 대부분 3개월의 기간을 지키는 추세이지만, 미국은 97%의 비만처방 의사가 펜터민을 처방하고 있으며, 1T-2T의 고용량 사용 및 3개월 이상의 장기 처방을 의사 재량껏 하고 있는 현실이다. 펜터민의 장기연구는 1968년 Munro의 108명, 36주 study(지속적으로 쓴 그룹과 한 달 쓰고 한 달 안 쓰는 것을 반복한 그룹이 둘 다 효과 차이 없이 13kg의 체중감소를 보임)이외에는 없다가, 2010년 이후 타 약제와 병용요법 연구에 의해 이루어졌다. Qsymia의 EQUATE study로 756명 대상 28주간 Phase 3 RCT가 진행되어졌고, 그 결과는 펜터민 7.5mg(1/4T)와 15mg(1/2T)에서 각각 6.65% 및 7.38%의 체중감소를, placebo보다 3.8%, 4.4% 각각 체중감소효과를 더 보였다.

이외에도 Qsymia의 OB-202 study에서 24주, 4.6% 체중감소 결과를 보였고, 펜터민/canaglifozin(SGLT-2 drug)의 병합요법 26주 연구에서도 synergy효과를 보였다. 최근 단 음식에 대한 craving의 억제 효과도 강력함이 Lorcaserin과의 병합요법 연구(PETAL study)에서 증명되었다. 최근에 8mg의 저용량 펜터민(Lomaira™)도 미국에서 나와 하루 세번 식전 먹는 용도로 사용되어지고 있다.

▲Orlistat
소아에서 유일하게 처방 가능한 Orlistat은 섭취한 지방의 약 30%를 장으로 배출하는 약이다. 효과와 안전성은 XENDOS trial 등에서 이미 증명이 된 안전한 약이다. 노인에서 장기 사용하는 경우에는 지용성 비타민 섭취를 적극 권장하는 게 좋다. Weir, M.A.가 발표한 저널에 따르면 콩팥의 oxalate crystal deposition을 통한 acute kidney injury가 953명 중 2%에서 발생했다고 발표되었다. 따라서 원래 콩팥 기능이 떨어진 환자나 그 이외 환자에서 콩팥 기능 검사가 필요한 상황이다. 일본에서 2013년 발매된 Cetilistat은 Orlistat보다 0.6kg 체중이 더 빠지고 당뇨 개선효과도 더 좋았다.

▲Lorcaserin(Belviq)
5HT-2C receptor agonist인 로카세린은 체중감소 효과가 기타 신약보다 적지만, 안전한 약임이 최근 CAMELLIA-TIMI 61 study를 통해 다시 한번 증명되었다. 1만2000명 대상 평균 3.3년간 임상 결과, 심혈관계 사건(MACE)의 발생률을 높이지 않음이 증명되었고, Prediabetes의 당뇨병 발생을 19% 낮게 나타냈다. 또한 당뇨병 환자 그룹에서 당뇨병 완화가 의미있게 높았고, 위약 투약군에 비해 HbA1c가 추가적으로 0.5% 감소했다. 최근 fMRI를 통한 연구결과, 고지방식이에 대한 Limbic system 등의 emotion관련 center 자극을 줄임으로써 emotional eating을 지닌 비만환자에게 효과적임이 증명되었다.

▲Phentermine & Topiramate(Qsymia)
현재까지 출시된 약물 중 최고의 체중 감소율을 보이는 약으로 우리나라에는 올 연말이나 내년 초에 도입될 예정인 신약이다. 펜터민과 토피라메이트 모두 각각 강력한 체중감소효과가 증명된 약이지만, 부작용으로 인해 장기허가를 못 받고 있었던 상황에서 두 약제 half-dose로 부작용은 줄이면서 두 약의 additive effect로 효과적인 체중 감소를 보이는 약이다. EQUIP, CONQUER, SEQUEL study로 강력한 체중 감소 효과 및 심혈관 안전성을 증명했다. 그 중 CONQUER study는 고혈압, 당뇨병 등의 비만 합병증을 두 개 이상 지닌 2487명을 대상으로 시행되었고, 펜터민 15mg/토피라메이트 92mg으로 1년 사용시 10.2kg의 체중감소를 보였다(placebo 1.4kg 감소). 70%에서 5% 이상 체중감소를 보였고, 10% 이상 체중감소도 48%에서 나타냈다. 당뇨환자에서 HbA1c를 0.4% 줄여 효과 있음을 증명했다. Winslow, D.H.의 발표에 따르면 큐시미아가 수면 무호흡 환자에서 수면무호흡 지수나 중증도를 완화시킴을 보고했다. Guerdjikova, A.I.가 2018년 발표한 저널에서 Binge-eating disorder를 지닌 비만 환자에서도 z큐시미아가 체중 감소 효과 및 식이 습관 개선효과를 나타냈다.

▲Liraglutide(Saxenda)
2018년에 선풍적인 인기를 보여준 liraglutide는 3가지 작용기전을 통해 체중감소 및 당뇨 치료 효과를 나타낸다.

첫 번째는 말초에서 위장관 배출 억제작용을 통해, 두 번째는 Hypothalamus를 통한 homeostatic appetite(생리적 식욕) 억제를 통해, 세 번째는 mesolimbic pathway를 통한 hedonic appetite(쾌락적 식욕) 억제를 통해 작용한다. 말초에 작용하고 Physiologic한 약을 바라고 있던 개원가에 신선한 충격을 준 것은 사실이다. 하지만, 원내 주사제 공급 방법 및 원내 주사제 판매 방법의 미숙함 때문에 개원가의 원망을 듣고 있는 것도 현실이다. 이 약의 단점은 첫째는 고가의 약값이다. 둘째는 매일 맞아야 하는 주사제인 점이다. 셋째는 40%에서 발생하는 Nausea이다. 넷째는 약 중단시 이 약도 체중증가(YOYO) 및 당뇨 억제 효과가 바로 감소하는 것이 보여, 지속적으로 사용하여야 하는 점이다.

이상의 단점에도 불구하고 강력한 체중감소효과(SCALE Obesity & Prediabetes, Diabetes, Sleep Apnea, Maintenance 4개의 SCALE study) 및 LEADER trial을 통해 증명된 심혈관 사망률 감소(MACE 13%감소, CV death 22% 감소), 당뇨 치료 효과(HbA1c 0.9%감소) 등의 장점이 단점을 상쇄시키고 남을만하다. (그림 2)

2016년 Fujioka,K는 liralgutide에 의해 초기 체중 감소가 좋은 그룹에서 지속적인 체중감소 효과가 더 좋았다고 발표했다. 2015년 International Journal of Obesity의 발표에 따르면, low dose(1.2mg) liraglutide로 2년간 체중유지가 가능한 것을 증명했다. Restraint type이나 emotional type의 Eating - behavior를 지닌 hedonic(쾌락적) 식욕 증가 환자에게 Liraglutide를 처방했을 때 다른 군에 비해 월등한 체중감소 효과를 보였다(International journal of clinical Pharmacology, 2016, 38, 144). FIGHT study에서는 EF<40% 의심부전 환자에서도 체중감소 및 당뇨 조절 효과를 보였다.

삭센다의 정확한 기전은 아직도 학계에서 논란거리가 있지만, 개원가에 다양한 치료 modality를 제공했음이 분명하고. 향후에 이어질 신약들(Semaglutide, GLP-1+GIP+Glucagon 등의 약)에도 기대감이 크다.

▲Naltrexone & Bupropion
우울증과 금연약으로 쓰였던 Bupropion은 weak NDRI(Norepinephrine dopamine reuptake inhibitor) 성질을 지녔고, 알코올 및 약물 중독 치료제로 쓰였던 Naltrexone은 mu-, mu-, kappa - opioid receptor 길항제 성질을 지녔다. Dopamine 자극에 의해 POMC가 활성화 되어 a-MSH가 작용물질로 나오는 효과와 이 효과를 억제하는 길항제인 b-endorphin이 동시에 나오는데, 이 b-endorphin을 naltrexone이 억제함으로써 synergic 효과를 나타내 체중 감소 효과를 보인다.

이 두 약제의 병합요법인 컨트라브는 COR-I, COR-II, COR-Diabetes, CORBMOD study를 통해 5.9~11.5%(pacebo와의 차이 : 3.7~6.8%)의 체중감소를 보였다. 단점으로는 오심 구토가 높은 점(30%)과 가격이 높은 점이다. 오심은 용량을 점차 증량함으로써 최소화 할 수 있었다. 장점은 비향정 약물인것과 Hedonic 식욕억제 효과를 지닌 점이다.

▲기타
당뇨약으로 쓰이고 있는 SGLT-2도 2~3kg의 체중감소 효과를 보이며 펜터민과 병합요법시 체중감소 효과가 극대화 되는 점이 있다. 따라서 비만한 당뇨 환자 대상으로 적극 고려해 볼 만한 약이다.

Synthetic MC4R agonist인 Setmelanotide도 임상 3상 진행중이며, 간에서 특히 작용하는 FGF-21analogue나 비만 백신(anti-ghrelinvaccine or anti-obesity virus vaccine)이 임상 1상 진행중이다. 향후 결과가 궁금한 내용이다.

지난주 비만개요에서 언급된 것처럼, 비만과 당뇨가 21세기 신종 전염병처럼 우리나라뿐만 아니라 전세계적으로 번지고 있는 현실이다. 비만과 당뇨에 대비 할 수 있는 무기가 늘어나고 있는 점은 다행이기는 하지만, 지속적인 Life-style modification을 동반한 약물치료 및 지속적인 외래 추적관찰이 꼭 필요한 상황이다. 위에 언급한 FDA 허가받은 약뿐만 아니라 Off-label drug까지 숙지가 꼭 필요하다고 생각한다.