[의학신문·일간보사=김상일 기자]혈우병은 응고 인자의 결핍에 따른 유전성 출혈질환으로 약 만명당 한 명에게 나타나는 희귀질환이다.
혈우병은 결핍된 응고인자에 따라 혈우병 a(제 8혈액응고인자 결핍), 혈우병 B(제 9 혈액응고인자 결핍)로 분류된다. 응고인자 결핍은 X염색체와 관련된 유전자 변이에 의한 것으로 혈우병은 대게 모계를 통해 유전되나 환자 가운데 약 1/3은 가족력없이 병에 걸리는 것으로 나타난다.
전체 환자의 80%가 8인자의 결함 혹은 결핍으로 발병하는 혈우병A형 환자이고, 나머지 20%가 B형(9응고인자 결핍) 환자이다.
전세계 혈우병 A 환자 수는 약 14만명으로 추정되며, 발병률은 남아 1만명 당 1명, 혈우병 B의 경우 5만명당 1명 꼴. 국내의 경우 혈우병 A 환자는 1687명, 혈우병 B 환자는 417명 수준인 것으로 알려져 있다.(혈우재단 2017 혈우병 백서 기준)
혈우병 환자들은 평생 동안 출혈로 인한 어려움을 겪으며 출혈 증상은 중증도에 따라 다르게 나타난다. 경증 혈우병 환자는 보통 외과 수술, 치과 시술 및 사고 후에만 출혈과 관련된 문제를 겪지만 중등도 혈우병 환자는 경미한 부상에서 관절 및 근육 출혈을, 외과 수술이나 치과 시술후에는 과도한 출혈을 경험할 수도 있다.
중증 혈우병 환자는 관절이나 근육에 자발적인 출혈이 발생할 수 있고 부상이나 사고, 외과적 수술 후에 장기적인 출혈이 생길 수 있다. 이들은 일주일에 1~2회 출혈을 겪거나 명확한 원인 없이 오랫동안 출혈이 계속될 수 있다.
◆혈우병의 치료와 관리
혈우병 치료는 부족한 응고인자를 보충해 주는 것으로 출혈이 있을 때마다 응고인자를 투여하는 보충요법과 정해진 계획대로 보충해주는 유지요법이 있다.
세계보건기구, 세계혈우병연맹은 1995년부터 유지요법을 중증 혈우병1차 치료법으로 권고하고 있다.
현재 가장 일반적으로 제안되는 유지요법의 표준 지침은 25~40IU/kg 의 응고인자 제제를 혈우병 A환자의 경우 일주일에 3회, 그리고 혈우병 B 환자의 경우 일주일에 2회 시행하는 것으로 1차 유지요법은 중증 출혈, 관절병증, 항체 발생 등 혈우병 환자의 주된 문제 해결에 도움을 주어 환자들의 삶의 질을 향상시킨다.
혈우병 치료제가 올해 1월부터는 모든 혈우병 치료제의 급여 기준이 확대됐다. 용량 증대가 반드시 필요한 경우 1회 당 처방 받을 수 있는 치료 용량이 늘어나고, 의사의 의학적 판단에 따라 내원 횟수도 조절할 수 있게 됐다. 이에 따라 국내 혈우병 환자들도 학계에서 권고하는 수준의 충분한 치료를 받을 수 있게 됐다.
급여 확대의 또 다른 의미는 최근 예방요법 시행에서 주목 받고 있는 ‘맞춤치료’가 가능해졌다는 점이다.
‘맞춤치료’는 응고인자제제에 대한 약물생체반응, 출혈의 표현형, 관절병증 유무, 신체 활동량, 순응도 등 여러 요소를 종합적으로 고려해 개인마다 최적화된 치료를 받아야 한다는 것이다.
이번 급여 기준 완화로 용량과 내원 횟수를 보다 유연하게 가져갈 수 있게 되면서, 혈우병 환자들이 자신의 생활패턴과 치료 반응 등을 종합적으로 고려해 치료계획을 세울 수 있게 된다. 지난 해부터 올해까지 다양한 형태의 혈우병 치료제가 출시되고 급여를 적용 받으며, 혈우병 환자들의 치료 옵션이 다양해졌다.
◆혈우병 치료제 시장상황 및 치료제
국내 혈우병 치료제 시장 규모는 약 1800억원으로 추산되며 환자수가 가장 많은 혈우병 A형 치료제 시장 규모가 약 1200억원 가량이며 애드베이트(샤이어), 그린진에프(녹십자)가 시장 75% 가량 점유하고 있다. 혈우병 B형은 베네픽스(화이자)가 약 90% 이상 시장 점유율을 가지고 있다.
국내 시장에 유통되는 주요 치료제는 다음과 같다.혈우병 A형치료제는 애드베이트(샤이어), 그린진에프(녹십자), 진타 솔로퓨즈(화이자)가 있으며 혈우병 B형 치료제는 릭수비스(샤이어), 베네픽스(화이자)가 있다.
또한 A형 롱액팅 치료제로 애디노베이트(샤이어)가 있으며 항체치료제(내성)는 노보세븐(노보노디스크), 훼이바(샤이어) 가 있다.
이 가운데 애드베이트, 그린진에프, 진타는 흔히 3세대 A형 혈우병 치료제라 불리며, 부족한 혈액응고인자를 주 2~3회 정맥주사 형태로 주입하는 방식의 유전자재조합 제제이다.
에디노베이트는 반감기를 늘린 롱액팅 제제로, 흔히 4세대 A형 혈우병 치료제라 불리며, 투여 간격을 주 1.5~2회로 줄인 것이 특징이다. 이와 함께 노보노디스크제약 노보세븐알티주와 샤이어 훼이바주는 항체 생성으로 기존 치료제에 내성이 생긴 환자에게 처방된다.
혈우병이 관리가 가능해지면서 제약사들마다 환자들의 편의성을 개선시키기 위해 주사 투여 횟수를 줄이기 위해 노력중에 있으며 주사기 디바이스도 보다 편리하게 만들고있다.
‘1분 주사’로 알려진 진타 솔로퓨즈는 별도의 조립과정이 없는 듀얼챔버 시린지로, 평균 4분에 달하는 재구성 시간을 획기적으로 줄였다.
샤이어코리아 myPKFiT은 의료진이 애드베이트주 또는 애디노베이트주를 투여 받고 있는 혈우병A 환자에게서 2개의 혈액 샘플을 채취해 PK 결과를 확인, 개인별 맞춤형 치료계획을 세우는데 도움을 줄 수 있는 웹 기반 메디컬 디바이스이다.
◆제약사별 혈우병 치료제
그린모노 3세대 유전자재조합 A형 혈우병치료제
GC녹십자 그린모노는 A형 혈우병 치료제로 출혈 증상의 조절과 지혈 및 일상생활 또는 수술시 출혈 예방. 혈장 유래 방식의 2세대 치료제이다. 그린진에프는 2010년 세계에서 세 번째로 개발에 성공한 3세대 유전자재조합 A형 혈우병치료제이며 1,2세대와 달리 제조 공정 과정에서 사람과 동물 단백질을 전혀 사용하지 않아 안전성을 높인 게 특징이다.
이와 함께 GC녹십자는 MG1113, MG1121 등 차세대 혈우병 치료제를 개발중에 있다. 혈우병 항체 치료제인 MG1113는 임상 1상중이다.
부족한 혈액 응고 인자를 채워주는 기존 치료제 방식이 아닌 인체에서 지혈을 방해하는 물질의 기능을 억제하고, 혈액 응고 인자들을 활성화하는 항체로 만들어졌다. 기존 약이 듣지 않는 내성 생긴 환자에게도 쓸 수 있고, A형과 B형 환자 모두 사용 가능. 기존 약보다 반감기가 늘어났으며 피하주사가 가능한 점이 특징이다.
MG1121는 전임상중으로 기존 제품 대비 약효 지속시간을 3배 가량 늘린 차세대 장기지속형 A형 혈우병 치료제이다. 상용화 시 투여 간격 주1회 가능해져 환자 투약 편의성 증대를 기대하고 있다.
20년 간 가장 많이 처방돼온 ‘베네픽스’, 주 1~2회 유연한 용법용량 근거 충분
베네픽스(성분명: 노나코그알파)는 한국을 포함해 일본, 유럽, 호주 등 주요 국가에서 가장 많이 처방되어 온 혈우병 B 치료제로, 1997년 최초의 유전자재조합 혈우병 B치료제로 출시된 이래, 약 20년 간 탄탄한 처방근거를 구축해왔다.
지난 20년 간 20개 이상의 임상시험에서 약 1,500명의 환자에게 효과와 안전성을 확인했으며, 우리나라에서도 지난 2002년 식품의약품안전처의 시판허가를 획득해, 지난 17년 간 국내 환자를 대상으로 처방경험을 쌓아가고 있다.
주 1~2회 용법용량이 가능한 ‘유연성’도 베네픽스의 가장 큰 강점 중 하나이다. 중증 및 중등증 혈우병 환자에 대한 임상 연구에서, 베네픽스는 주 1~2회 예방요법으로 보충요법 대비 연간 출혈발생률을 89.4% 낮추며(p<0.0001) 유연한 용법∙용량에 대한 가능성을 확인했다.
이어진 연구에서 베네픽스 주 1회(100IU/kg) 예방요법은 보충요법에 비해 현저한 출혈 감소 효과를 확인하며 주 1회 요법의 근거를 확립했다.
연구에서 관찰된 베네픽스 주 1회 치료군의 연간 출혈 발생률 중앙값은 2.0으로, 보충요법의 33.6 대비 유의하게 낮았다. 두 연구 모두에서 베네픽스는 혈전생성이나 항체발생 관련 이상반응이 관찰되지 않는 양호한 안전성 프로파일을 보여줬다.
‘1분 주사’로 편의성 갖춘 진타, 연령별∙치료경험별 전방위 데이터도 탑재
실제 임상연구에서도 진타 솔로퓨즈의 디바이스는 혈우병A 치료제의 5가지 디바이스 중 환자의 선호도, 예방요법 선택 가능성, 사용빈도 증가 측면에서 가장 긍정적인 결과를 보인 것으로 나타났다.
또한 진타 솔로퓨즈는 250IU 저용량부터 3000IU 고용량까지 5가지의 다양한 용량옵션을 제공하여 여러 번 투약해야 하는 번거로움을 줄임으로써, 출근, 등교 등으로 분주한 아침시간에 예방요법을 보다 편리하게 시행할 수 있도록 돕고 있다.
이 외에도 진타는 연령과 치료경험 여부 등 다양한 환자에서 확인된 데이터를 바탕으로, 식약처로부터 ‘신생아를 포함하여 모든 연령의 소아에게 적합하다’ 고 인정받으며 우리나라 혈우병 A 환자들의 치료를 위해 널리 사용되고 있다.
특히 진타는 임상연구뿐만 아니라 리얼월드에서도 일관된 항체 안전성이 확인된 치료제로, 치료 경험이 없는 소아나 이전 치료에서 진타로 전환한 환자 모두에서 낮거나 조절가능한 항체 발생을 보였다.
애디노베이트 반감기 연장 제8인자 유전자재조합 혈우병 A 치료제
혈우병 A 치료제 애디노베이트는 기존에 있던 샤이어의 치료제인 애드베이트와 같은 molecule에 PEGylation(페길레이션)이라는 기술을 적용해 반감기를 연장시킨 약물로, 이를 통해 애디노베이트는 애드베이트 대비 반감지를 1.5배 연장시켰다.
PEGylation(페길레이션) 기술은 미국 FDA에서 승인받아 1990년대부터 만성 질환 혹은 성인/소아에 이미 적용되서 반감기 연장을 위해 쓰이고 있는 기술이며 2003년에 FDA 승인받은 애드베이트(국내 승인은 2007년으로 12년 됨)의 이미 축적된 풍부한 임상 경험에 더해 PEGylation(페길레이션) 기술이 적용되어 반감기까지 연장시킨 것이 바로 애디노베이트이다.
일상적 예방요법 적응증 보유한 릭수비스
혈우병 B 치료제 ‘릭수비스’는 유전자재조합 IX 인자 제제로, 성인 및 소아 혈우병 B 환자의 출혈 에피소드의 억제 및 예방 뿐만 아니라 국내에서는 유일하게 출혈 에피소드의 빈도 감소 및 예방을 위한 일상적 예방요법에도 적응증을 가지고 있다.
릭수비스를 유지요법으로 주입하면 혈우병 B 환자의 출혈 빈도를 효과적으로 줄일 수 있다. 임상시험 결과, 릭수비스를 사용한 유지요법 환자군은 유지요법을 시행하지 않은 환자보다 연간 출혈률이 79% 줄었다.
유지요법을 시행한 만 12세 이상 환자군의 43%, 만 12세 미만 환자군의 39%가 연구기간 동안 출혈이 생기지 않았다. 릭수비스의 유지요법은 혈우병 환자 삶의 질을 높이는데 도움된다는 연구결과도 나왔다.
릭수비스는 출혈이 생겼을 때 이를 억제하는 데에도 효과적이다. 출혈이 생긴 만 12세 이상 환자에게 릭수비스 1~2회분만 투여해도 출혈이 85% 억제됐다.
아울러 릭수비스 임상에 참여한 환자 99명은 1만 4,018회에 걸쳐 릭수비스 투여해도 심한 알레르기 반응(아나필락시스)이나 항체 생성, 혈전 형성 등 이상반응이 나타나지 않았다.