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만성 B형 간염 치료제

기사승인 2018.06.14  05:38:29

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[의학신문·일간보사=김상일 기자]B형 간염 바이러스는 최소한 청동기 시대부터 존재해 왔으며 기록 상 가장 오래 된 바이러스임에도 불구하고 인류는 현재까지 B형 간염을 완전히 정복하지 못했다.

B형 간염은 간경변이나 간세포암 등 만성간질환으로 진행 가능성이 높은 질환으로 현재 우리나라에서 제 2군 법정전염병으로 분류되고 있다.

특히 우리나라 B형간염 대부분은 유전자형 C2형으로 간경변증 및 간세포암으로 이행이 빠르고 예후가 좋지 않다는 특징을 가지고 있다.

B형 간염 바이러스 억제제는 약 30년 전 처음 세상에 등장한 이래로 지난 20여년간 빠른 진보를 거듭하고 있다. 최초의 B형간염 치료제에는 인터페론 알파가 사용되었으나 반응성은 낮고 부작용이 높았으며 주사제라는 한계점도 있었다.

이후 바이러스의 역전사효소를 억제하는 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 유사체인 LATTE(라미부딘, 아데포비어, 테노포비어, 텔비부딘, 엔테카비어)가 널리 사용되고 있다. 최근에는 테노포비어 전구약물인 TAF(테노포비르 알라페나미드) 등이 새롭게 출시되어 주목 받고 있다.

1998년 최초의 경구용 치료제 라미부딘부터 2016년 신장 및 골 안전성까지 고려하여 출시된 TAF까지 각 치료제별 특성을 분석해봤다.

 

◆최초의 경구형 만성 B형간염 치료제, 제픽스 

만성 B형 간염 치료를 위해 최초의 경구용 치료제로 출시된 제픽스(성분명: 라미부딘)는 바이러스 역전사 효소를 경쟁적으로 저해하고 바이러스 DNA의 연쇄 확장을 종식시키는 뉴클레오사이드 유사체로 글락소스미스클라인이 개발했다. 

12개월 복용 시 B형간염 바이러스 활동이 90% 이상 억제된다. 그러나 높은 내성발현율이 발목을 잡았다. 제픽스의 내성발현율은 1년 치료 시 14-32%에 달했으며, 약물 사용 기간이 길수록, 치료 전 혈청 HBV DNA가 높을수록 내성 위험이 큰 것으로 보고되었다. 

또한 CrCl 50ml/min 이하인 신기능 저하 환자에서는 용량 조절이 필요하다 . 제픽스는 높은 내성발현율과 간염 재발로 인해 2011년 B형간염 1차 치료제 지위를 상실했다.


◆제픽스 내성 환자를 위한 구원투수 헵세라
 
2004년 국내 허가를 획득한 헵세라(성분명:아데포비어)는 제픽스의 내성 구제요법으로 출시되었으며, 개발사는 비리어드, 베믈리디 등을 잇따라 출시하며 현재 B형간염 치료제 시장 왕좌에 오른 길리어드다. 국내 판매는 글락소스미스클라인이 진행했다.

기존 치료제인 ‘제픽스’ 복용 시 바이러스 내성이나 변이가 나타날 수 있는데 헵세라는 B형 간염 바이러스의 역전사 효소를 억제해 질병 진행에 관여함으로써 바이러스 내성 및 변이에 대한 치료 효과도 있다 .

헵세라는 뉴클레오타이드 유사체로 아데포비어 디피복실로 투여되며, 간에서 활성 약물인 아데포비어로 전환된다. 부작용은 두통, 복부 통증 등이 있으며 신독성이 용량 의존적으로 나타난다.

헵세라는 제픽스의 내성을 보완하기 위해 출시되었지만, 내성이 완벽하게 보완된 약제가 아니다. 제픽스와 헵세라는 내성을 일으키는 부분이 서로 다르기 때문에 제픽스와 헵세라를 계속헤서 병용해야 하는 환자들도 있다. 또한 헵세라도 5년 내성률이 20%에 달해 제픽스와 다제내성(여러 약에 동시에 내성이 생기는 현상) 문제가 발생했다 .


◆비운의 B형간염 치료제, 세비보

2006년 11월 국내 승인된 노바티스의 세비보(성분명: 텔비부딘)는 B형간염 바이러스 DNA 합성을 선택적으로 억제하는 작용을 갖고 있는 뉴클레오사이드 유사체로 1일 1회 복용하는 경구용 제제다 . HIV 등 다른 인체 바이러스에는 항바이러스 효과가 없다.

세비보 출시 당시 노바티스는 다른 약제에 비해 저렴한 약가와 동물실험에서 태아독성이 나타나지 않아 임산부를 대상으로 사용해 볼 수 있다는 점을 강조하였지만 높은 내성 발현율 등의 이유로 출시 3년 만인 2009년 11월에 급여 등재가 됐다. 

◆장기간 효과와 안전성 입증한 ‘바라크루드’
 
2006년 식약처 승인을 받아  2007년 국내 급여 출시 된  BMS의 바라크루드 (성분명: 엔테카비르)는 구아노신 뉴클레오사이드 유사체로 HBV 중합효소의 활성을 저해하고 B형 간염 DNA의 양성 나선 형성을 방해하는 기전의 B형간염 치료제다.

우수한 바이러스 억제 효과와 낮은 내성 발현율이 특징이며, 국내외 초치료 환자를 대상으로 많은 리얼-라이프 데이터를 축적하며 장기간 효과와 안전성을 입증했다. 

그러나 라미부딘 내성이 있으면 엔테카비어 내성 발현율이 높게 나타나기 때문에, 라미부딘을 복용했던 환자는 엔테카비어로 약제를 변경할 경우 내성에 주의가 필요하다 . 

또한 HBeAg 양성인 만성 B형간염 바이러스에 감염된 뉴클레오시드 치료를 받은 적이 없는 소아 환자를 대상으로 진행한 임상시험 결과 치료 2년 시점에서 1.1%의 유전자적 내성 발생률이 나타났다 .

바라크루드는 지난 2014년 1,863억원의 매출을 올린 블록버스터 의약품이다. 

하지만 지난 2015년 10월 특허가 만료되면서 약가 인하로 인한 매출액 감소와 제네릭 출시로 인해 처방량에도 영향을 받으며 2017년 원외처방액 700억원대를 기록하는데 그쳤다.

◆8년 내성 발현율 0%, 2017년 처방액 1위 ‘비리어드’

길리어드사이언스의 비리어드(성분명 테노포비르)는 뉴클레오타이드 유사체의 항바이러스 치료제로 간세포 내의 B형 간염 바이러스를 재생산하는데 필수적인 효소인 HBV DNA의 복제를 억제하는 만성 B형 간염 치료제이다. 작용 기전은 같은 뉴클레오티드 계열 유사체인 아데포비어와 비슷하지만 항바이러스 효능은 훨씬 강력하다.

비리어드는 강력한 바이러스 억제 효과를 바탕으로 지난 8년 간 내성 발현율 0%를 기록한 효과적이며 내약성이 우수한 만성 B형 간염 치료제이다. 비리어드로 장기간 치료 시 만성 B형간염으로 인한 간섬유화 및 간경변의 조직학적 개선 효과가 관찰됐다.

국내 다제내성 환자(아데포비어 내성환자, 엔테카비르 내성환자) 대상 임상연구 결과, 테노포비르 단독요법의 치료 효과는 테노포비르 + 엔테카비르 병용요법과 동등한 것으로 확인됐다. 48주 간의 치료 기간 중 테노포비르 내성은 보고되지 않았다.,  미국 FDA 임신부 투여안정성 등급 B로 임신 중 비교적 안전한 약제에 속한다.

비리어드는 2012년 국내 도입부터 강력한 바이러스 억제 효과와 뛰어난 안전성으로 우수한 시장성을 인정 받았다. 비리어드는 2016년 한 해에만 1541억원의 매출을 올린 대형 블록버스터 약물이다.  지난해 11월 염 특허를 회피한 염 변경 개량신약의 등장에도 원외처방액 1659억원으로 1위를 기록하며 건재함을 보이고 있다 .

다만 비리어드는 장기 복용에 따라 빈도는 적지만 골밀도나 신장 기능에 변화를 줄 수 있는 것으로 나타나 이를 보완하기 위해 약제의 생체이용률을 높여 상대적으로 적은 용량으로 간세포에 고농도로 유지할 수 있는 약제에 대한 필요성이 제기되어 왔다 .

◆고령화 되는 인구를 위한 새로운 B형간염 치료 옵션 ‘베믈리디’

길리어드 사이언스가 국내에 2017년 출시한 베믈리디(성분명: 테노포비르 알라페나마이드)는 비리어드와 같은 성분인 테노포비르로 구성된 전구약물이다.

테노포비르를 간세포에 보다 효율적으로 전달하는 차별화된 작용기전으로 비리어드 300 mg에 비해 10분의 1 이하 저용량인 25mg만으로 비리어드와 동등한 항바이러스 효과를 내면서 혈류 내 테노포비르 농도를 89% 감소시킨다 .

베믈리디의 유효성 및 안전성을 확인하기 위해 시행된 무작위, 이중맹검, 활성대조군, 비열등성 임상시험의 통합분석 96주 차에서 베믈리디는 비리어드에 비열등한 항 바이러스 효능을 입증했다.

또한 비리어드에 비해 ALT 수치 정상화에 도달하는 환자 비율이 더 높고, 신기능 및 골밀도 부담을 줄였다. 베믈리디는 임상 96주차까지 내성 0%를 입증했다.

베믈리디는 약물 크기를 줄여 복용편의성을 높였고, 경증, 중등증 또는 중증 신장애 환자와 경증 간장애 환자에서 용량 조절이 필요하지 않아, 약제 복용 및 처방 편의성을 높였다.

최근 유럽간학회(EASL)에서 주관하는 간 관련 국제학술대회 ILC에서는 비리어드 사용에 따른 위험 인자가 있는 만성 B형간염 환자가 비리어드에서 베믈리디로 치료제를 전환한 지 1년 후, 바이러스 억제 효과를 유지하면서 골밀도 및 신장 기능 지표는 향상되고, ALT 수치 정상화 비율은 높아졌다는 연구 포스터가 발표됐다.

이러한 연구 결과를 기반으로 유럽간학회(EASL) 가이드라인은 베믈리디를 비리어드, 바라크루드와 함께 초치료 약물로 추천하며 61세 이상 연령, 골 관련 질환, 신기능 저하가 있는 환자는 비리어드 보다 베믈리디 또는 바라크루드 사용을 권고한다.

김상일 기자 k31@bosa.co.kr

<저작권자 © 의학신문 무단전재 및 재배포금지>
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